Le origini mitologiche si rifanno a Noè, che dopo il diluvio si sarebbe stabilito da queste parti per fondare un villaggio e ritemprarsi dalle fatiche col vino locale. Gli insediamenti etruschi sono testimoniati da alcune necropoli nei dintorni (Cerracchio e Grotta Porcina). Dell'epoca romana restano i ricordi di una statio nell'area di Forum Cassii lungo il tratto dell'antica consolare Cassia. L'attuale abitato, di impianto medievale, si estende a ridosso di una lunga via di penetrazione tra le antiche case, dove si appostava la rocca di cui rimangono modesti resti (una torre cilindrica abbondantemente restaurata).

Il duomo di Sant'Andrea, di aspetto settecentesco, conserva un'autentica galleria di pittura romana del XVIII secolo: Madonna del Rosario attribuita a Ludovico Mazzanti, Crocifissione di Sant'Andrea di Domenico Muratori (sue anche l'Immacolata e l'Assunta), il Battista e Santi di Giacomo Triga e una Trasfigurazione di Marco Benefial. Pregevole la tavola (forse del XII secolo) della Madonna Avvocata (nel retro Testa del Salvatore). Una piccola teca in cristallo accoglie alcuni reliquiari (tra cui uno in argento dorato del 1433 di Giovanni Anastasio di Vitale e un'urnetta argentata con le reliquie di Sant'Ippolito). Notevoli l'organo e la cantoria di stile barocco e la statua lignea dell'Immacolata Concezione.

La chiesa di San Francesco, apprezzabile costruzione romanica risalente all'XI secolo, propone un elegante portale cosmatesco con lunetta finemente decorata. Nell'interno, a tre navate divise da colonne sormontate da ricchi capitelli di libera ispirazione corinzia, si ammirano i resti del pavimento musivo, il paliotto a mosaico cosmatesco dell'altare maggiore, il monumento sepolcrale quattrocentesco di Briobris di Vico (opera di Paolo Romano), un tabernacolo marmoreo del XV secolo e una serie di affreschi di varie epoche. Nei sottarchi del presbiterio e dell'arco trionfale e nell'abside le pitture risalgono al XIV secolo. Nelle quattro nicchie delle navate laterali i dipinti sono del Quattrocento (di rilievo un San Bernardino tra quattro angeli e Sant'Orsola tra Santi e Vescovi). Gli affreschi nelle pareti d'ambito della navata centrale e nel presbiterio, con storie sulla vita di San Francesco, risalgono al XVI e XVII secolo (Francesco Villamena 1566-1624).

Pregevole la cripta (risalente al VII-VIII secolo), triabsidata a sei navate, completamente scavata nel masso, con volte a crociera sorrette da colonne composte di frammenti classici e sormontate da bei capitelli, alcuni dei quali arcaici.

Fra le altre chiese, si distinguono quella di Sant'Egidio (Madonna attribuita alla scuola di Lorenzo da Viterbo), di San Pietro (tela cinquecentesca con la Madonna del Riscatto), dei Santi Filippo e Giacomo (Madonna col Bambino del XV-XVI secolo).

Di aspetto aristocratico il palazzo Comunale, di stile vignolesco, e altri (Piatti, Brugiotti-Vinci e Franciosoni) che ricordano una incisiva presenza farnesiana.

In un locale del centro storico, presso le mura castellane, è allestito il piccolo museo della Città e del Territorio che ospita mostre dedicate ai centri storici e agli artigianati tradizionali della Tuscia; è anche un centro di promozione della ricerca a livello universitario e di salvaguardia delle culture locali.

L’abitato di Vetralla si estende praticamente fino alla vicina frazione di Cura, nella cui parrocchiale di Maria Santissima del Soccorso si custodiscono una pala settecentesca della Visitazione e un affresco del XV secolo raffigurante la Madonna col Bambino e Santi.

Nei dintorni del paese, tra i boschi secolari del monte Fogliano, sorge il Convento di Sant'Angelo, trasformato nelle forme attuali dai Passionisti a partire dal 17 44.

Accoglie i resti mortali di San Paolo della Croce (fondatore dell'Ordine) e del fratello Giovan Battista Danei.

Tra gli altri, ha ospitato il beato Domenico Barberi (Viterbo 1792-Sutton 1849) che molto contribuì alla "conversione" al cattolicesimo (1845) del cardinale anglicano Newmann.